مکانیسم واکنش Masamune-Bergmann. Part 3: حالت گذار برای مدل های calicheamicin.

در مقاله قبلی کالیکی ماایسین به عنوان یک محصول طبیعی با خواص ضد توموری و دارای ویژگی‌های ساختاری بسیار عجیب مانند یک موتیف غیرمعمول “انیدیدین” مورد توجه قرار گرفت. نمایندگی در زیر نشان داده شده است.

در زیر یک ساختار جزئی برای جایگزینی کالیشی آمیسین -(CH₂)4- زیرسازی زنجیره چهار کربنه که شامل دو sp²مراکز به جای دو sp³ مراکز هدف این است که بفهمیم این تغییرات ساختاری برگمان کلاسیک چگونه بر مکانیسم تأثیر می گذارد.

TS1 در زیر برای این مدل نشان داده شده است و مانع انرژی آزاد محاسبه شده برای این چرخه 42.5 کیلو کالری در مول در سطح uωB97XD/Def2-TZVPP است. 2>= 0.345. DOI داده عادلانه[1]این با 33.0 کیلوکالری در مول محاسبه شده برای -(CH₂)4- نسخه ای که برای آن 2>= 0.266. برای آماده سازی برای مدل سازی مولکول کامل کالیشی آمیسین، پایه مجموعه برای این مدل به Def2-SVPP کاهش یافت و در این سطح ΔG^‡ 43.0 کیلو کالری در مول بود، 2>= 0.368، تفاوت به اندازه ای کوچک است که کاهش مجموعه پایه بعید به نظر می رسد بر نتایج تأثیر بگذارد. طول پیوند C-C تشکیل دهنده 1.957 (Deft-TZVPP) و 1.989A ​​(Def2-SVPP) است.

اکنون مدلی بزرگتر که حاوی کل مولکول کالیشی آمیسین است. دو احتمال مورد بررسی قرار گرفت. یکی که در آن هندسه سیستم به طور جداگانه به طور کامل بهینه شده است تا ترکیبی برای calicheamicin ایجاد کند که روی خودش جمع می شود و برای آن ΔG^‡ (Def2-SVPP) 40.1 کیلو کالری در مول، 2> 0.368.

مدل دوم از هندسه اولیه calicheamicin استفاده می کند که از ساختار کریستالی لیگاند تا شده در بیشه کوچک یک قطعه DNA و شکل بسیار خطی تری دارد. واکنش دهنده در این حالت 6.1+ کیلوکالری بر مول انرژی بیشتری نسبت به حالت قبلی دارد و TS1 4.6 کیلوکالری در مول بیشتر است که در نتیجه ΔG است.^‡ 38.6 کیلو کالری در مول، 2> 0.367.

بنابراین چه نتیجه‌ای می‌توانیم از این مدل‌های چرخه‌سازی توسعه‌یافته برگمان بگیریم؟ انرژی آزاد فعال سازی برای هر سه مدل در محدوده 42.5 – 38.6 کیلو کالری بر مول است که بسیار بالاتر از مقداری است که با یک واکنش آسان در دمای اتاق (~22±3) متناسب است. مشاهده این که کالیکی آمیسین در واقع می تواند به عنوان یک ساختار کریستالی در صورت اتصال به DNA مشخص شود، نشان می دهد که مانع چرخه شدن نمی تواند خیلی کم باشد، اما برعکس، محدوده 42.5 – 38.6 کیلوکالری در مول برای کالیکی آمیسین بسیار بزرگ به نظر می رسد که به راحتی در یک رادیکال فعال شود تا یک اتم هیدروژن را آزاد کند و منجر به شکستگی شود. آیا مدل ساده شده یک تابع موج تقسیم UHF می تواند به مقادیری از 2>0.37 مشکل است؟ خوب، رویکرد مشابهی برای مدل سازی بازآرایی استیونز اتخاذ شد [2]با استفاده از یک تابع موج پوسته بسته غیر دو رادیکال ساده، مانعی برابر با 48 کیلوکالری در مول به دست آمد، اما با استفاده از روش UHF، این سد به 14 کیلوکالری در مول کاهش یافت.2>0.421)، بنابراین به نظر می رسد این مدل در این شرایط به خوبی کار می کند. هیئت منصفه هنوز در مورد اینکه آیا مکانیسم چرخه‌سازی برگمان به درستی در اینجا مدل‌سازی شده است یا اینکه چیز پیچیده‌تری در حال وقوع است، صحبت نمی‌کند.

مراجع

1. H. Rzepa، “مکانیسم واکنش Masamune-Bergman. Calicheamycin”، 2024 https://doi.org/10.14469/hpc/14583
2. H. Rzepa، “بازآرایی استیونز: چگونه تاریخ بینش های جدیدی به ما می دهد.”، 2021 https://doi.org/10.59350/4010f-fvr26